Муковисцидоз — моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР), характеризующееся поражением экзокринных желёз жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжёлое течение и прогноз.

В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных муковисцидозом подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из, безусловно, фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых.

Муковисцидоз является важной медико-социальной проблемой, что связано с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных. Часто это заболевание не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии болезни. В нашей стране число диагностированных больных муковисцидозом не превышает 1:100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах Европы — 7:100 000, а в США — 8:100 000; при этом среди больных число пациентов старше 18 лет в России не превышает 7%, в западных странах составляет 20%-32%.

В последние годы решение проблемы муковисцидоза в нашей стране значительно продвинулось как в части ранней диагностики, лечения, реабилитации, так и в научном, учебно-методическом и организационном аспектах.

В 1996 году нами, совместно с Н.В. Петровой, были проведены специальные исследования частоты муковисцидоза в России и установлено, что это тяжелое заболевание встречается в РФ значительно реже, чем в странах Западной Европы и Северной Америки.

Ген трансмембранного регулятора муковисцидоза был изолирован в 1989г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза. Проведенные в 1999-2000 гг. мультицентровые исследования, в том числе с участием отечественных ученых (Н.И.Капранов, Е.К.Гинтер, В.С.Баранов), охватили 17 стран Центральной и Восточной Европы. В результате этих исследований предложен список из 33 мажорных мутаций, характерных для этих стран. Среди них в России наиболее часто встречаются: DF508 (53,0%), CFTRdele 2,3(21 kb) (6,4%), N1303К (2,6%), 2184insA (1,8%), 2143delT (1,8%), W1282X (1,9%), G542X (2,0%), 3849+10kbC®T (1,9%), R334W (0,7%), S1196X (0,7%) (табл. 13-1). Прогресс в генетике муковисцидоза очень важен не только в перспективе его генной терапии, но и возможности первичной профилактики, то есть предупреждения рождения больного муковисцидозом, что в настоящее время может быть гарантировано в 100% случаев. Эффективная дородовая ДНК-диагностика осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге. Кроме того, безусловно, ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике сложных форм муковисцидоза.

Научные исследования преследуют цель изучения генотип/фенотипических корреляций. В ряде работ было показано, что наиболее тяжелая и ранняя манифестация болезни наблюдается у больных, гомозиготных по DF508 (их частота по России составляет в среднем 53%, а в Москве — 41%). Больные, гомозиготные по отсутствию DF508, отличаются наибольшим клиническим полиморфизмом, т.е. наряду с тяжелыми формами, ранней манифестацией и ранним неблагоприятным исходом, наблюдаются относительно благоприятные формы болезни, диагностируемые в старшем детском и подростковом возрастах.

Таблица 13-1

Частота мутаций гена МBTR среди больных муковисцидозом (данные МГНЦ РАМН)
МутацияКоличество мутаций/ Количество хромосомЧастота среди хромосом (%)Экзон (е)/ Интрон (i)
DelF508494/93253.0еЮ
CFTRdele2,3(21kb)46/337*6.30.45il-e2-i2-3e-0.15i3
N1303K18/331*2.6е21
G542X14/331*2.0е11
W1282X13/327*1.9е20
3849+10kbC-T7/172*1.9i 19
2143<Ш13/333*1.8е13
2184insA13/333*1.8е13
R334W5/329*0.7e7
S1196X5/332*0.7el 9
1677delTA5/438*0.5e10
394delTT3/340*0.4e3
G551D2/331*0.3el 1
Dell5070/438*e10
R553X0/331*e11
R347P0/250*e7
621+1G-T0/55*i4
Unidentified26.0

* — количество не delF508 МВТР хромосом

В 1998 г. совместной группой специалистов Москвы и Санкт-Петербурга начаты и успешно проводятся исследования в области генной инженерии муковисцидоза.

За последние годы, при активном участии Российского центра муковисцидоза, создана сеть из 26 региональных центров по диагностике и лечению этого заболевания не только в Европейской части России, но и в Сибири (Новосибирск, Омск, Иркутск и др.) и на Дальнем Востоке (Владивосток). Совершенствование диагностики и лечебно-реабилитационных мероприятий привели к тому, что определенная часть (более 150 больных) пациентов стали взрослыми и переданы под наблюдение в центр при НИИ пульмонологии (директор-академик РАМН, профессор А.Г.Чучалин) М3 РФ в Москве. Сотрудники Российского центра регулярно, 1-2 раза в месяц, выезжают в региональные центры для чтения лекций, проведения семинаров, а также консультаций больных муковисцидозом и с подозрением на это заболевание. В рамках этих встреч проводятся рабочие совещания с губернаторами регионов, мэрами городов и медицинской общественностью с целью поддержки работы региональных центров, а также ускорения решения вопроса о бесплатном обеспечении больных муковисцидозом жизненно важными медикаментами.

Сотрудники региональных (межрегиональных) центров приглашаются на рабочие места в Российский центр, а также на симпозиумы и конференции по актуальным проблемам муковисцидоза.

Следует отметить, что работа существующих центров проводится при активном сотрудничестве с общественными организациями (ассоциациями) родителей детей, больных муковисцидозом, и взрослых больных с этим заболеванием, число которых растет из года в год, благодаря улучшению диагностики, а также постоянному совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов.

Как указывалось выше, подготовлена и представлена в Министерство Здравоохранения Российской Федерации “Национальная программа по муковисцидозу”, преследующая целью совершенствование его диагностики, лечения и профилактики.

Кроме того, разработаны “Стандарты” диагностики, лечения, реабилитации для региональных центров муковисцидоза, одобренные рабочей группой отечественных и зарубежных экспертов в октябре 1998 г.

Лечение, реабилитация и медико-социальная адаптация больных муковисцидозом является важной задачей практического здравоохранения. Дети, больные муковисцидозом, являются инвалидами с рождения и нуждаются в постоянной опеке со стороны врачей и родителей.

Значительные успехи в лечении муковисцидоза могут быть достигнуты благодаря ранней постановке диагноза и раннему началу полноценной терапии. Муковисцидоз, как никакое другое генетическое заболевание, поддается медикаментозной коррекции.

Ранние легочные изменения обычно появляются после 5-7 недель жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, тормозит движения ресничек эпителия бронхов, а его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов. Это способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, бронхиолитов и бронхитов. В течение первого года жизни или позднее, часто после вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов. Наиболее распространенными являются Staphylococcus aureus, Haemophileus influenzae и Pseudomonas aeruginosa (мукоидный и немукоидный штаммы). В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia, характеризующейся полирезистентностью к антибиотикам.

Воспаление приводит, в свою очередь, к отеку слизистой оболочки, вторичному бронхоспазму и уменьшению просвета бронхов, а также к увеличению продукции вязкого бронхиального секрета, который накапливается вследствие замедленного оттока и вызывает закупорку бронхов слизисто-гнойными пробками. Таким образом, мукоцилиарный клиренс прогрессивно ухудшается и возникает «порочный круг» бронхиальной обструкции (рис. 13-1). При отсутствии адекватной терапии у больных развивается хронический, с частыми рецидивами бронхолегочный процесс с постепенным развитием дыхательной и сердечной недостаточности. Без лечения продолжительность жизни больных с легочным сердцем не превышает 2 лет.

Лечение больных муковисцидозом предпочтительно проводить в специализированных центрах, где работают опытные медицинские работники. Терапия муковисцидоза не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным муковисцидозом требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников.

Основой терапии являются в настоящее время микросферические панкреатические ферменты, позволяющие скорректировать имеющийся у больных муковисцидозом синдром мальабсорбции и нормализовать физический статус. Для борьбы с бронхолегочной инфекцией регулярно назначаются курсы антибактериальной терапии. Антибиотики выбираются в зависимости от конкретных причинно значимых возбудителей инфекции, определяемых путем анализа микробного пейзажа бронхиального секрета больного (табл. 13-2, 13-3).

Рис.13-1. Схема нарушения бронхолегочной системы у больных муковисцидозом
Рис.13-1. Схема нарушения бронхолегочной системы у больных муковисцидозом

В нашей клинике в течение последних 2 лет успешно применялся препарат Цефепим (Максипим, фирма Bristol-Myers Squibb, США) — антибиотик из группы цефалоспоринов IV поколения. Его применяли у ряда больных с хронической колонизацией синегнойной палочки в возрасте от 4 до 14 лет с тяжелым и среднетяжелым течением муковисцидоза, в периоды обострений бронхолегочного процесса.

Таблица 13-2

Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae
АнтибиотикДоза в сутки для детейПуть введенияКратность в день
Профилактически или при нетяжелой обострении бронхолегочного процесса
Amoxicillin50-100 мг/кгвнутрь3-4
Azitromycin>6 мес-10м/кг 15-25 кг-200 мг 26-35 кг-300 мг 36-45 кг-400 мгвнутрь1
CefaclorДо 1 года 125 мг 3 раза 1 -7лет 250 мг 3 раза >7лет 500 мг 3 разавнутрь3
Cefixime6 мес-1 год 75 мг

I- 4 года-100 мг 5-10 лет-200 мг

II- 12 лет-300 мг

внутрь1-2
Claritromycin<8 кг-7,5 мг 2 раза 1-2 г-62,5 мг 2 раза 3-6 лет-125 мг 2 раза 7-9 лет-187,5 мг 2 раза >10 лет-250 мг2разавнутрь2
Clindamycin20-30 мг/кгвнутрь3-4
Co-trimoxazole6 н.-5 мес 120 мг 2 раза 6 мес-5 лет-240 мг 2 раза 6-12 лет-480 мг 2 раза при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50%внутрь2
Erytromycin30-50 мг/кгвнутрь2-4
Oxacillin100 мг/кгвнутрь4
Flucloxacillin50-100 мг/кгвнутрь3-4
Rifampicin10-20 мг/кгвнутрь1-2
Sodium Fusidat40-60 мг/кгвнутрь3
При тяжелом обострении бронхолегочного процессе
Flucloxacillin100 мг/кгвнутривенно3-4
Ceftriaxone50-80 мг/кгвнутримышечно

внутривенно

1-2
Vancomycin40 мг/кг в 4 введениявнутривенно2-4

Максипим применяли как в монотерапии, так и в комбинации с аминогликозидами. У всех больных, в том числе и у больных при повторных курсах получен отчетливый клинический эффект уже на 5-6 день от начала терапии в виде улучшения функциональных проб (функция внешнего дыхания, пикфлоуметрия, сатурация кислорода) и клинических показателей: температурная реакция, одышка, характер кашля и мокроты, физикальные данные, динамика массо-ростового индекса и др.

Таблица 13-3

Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa
АнтибиотикДоза в сутки для детейПуть введенияКратность в день
Amikacin30-35 мг/кгВнутривенно2-3
Концентрация в сыворотке крови через 1 ч после введения не более ЗОмкг/мл
Gentamicin

Tobramycin

8-12 мг/кгВнутривенно1-2-3
Концентрация в сыворотке крови через 1ч после введения 3-4 дозы не более 10-12 мкг/мл
Ciprofloxacin15-40 мг/кгВнутрь2
10мг/кгВнутривенно2
Ceftazidime150-300 мг/кгВнутривенно2-3
Cefepime150 мг/кгВнутривенно3
Piperacillin200-300 мг/кгВнутривенно3
Piperacillin \ Tazobactam
Ticarcillin200-400 мг/кгВнутривенно4
Azlocillin300 мг/кгВнутривенно3-4
Carbenicillin500 мг/кгВнутривенно4
Aztreonam150-250 мг/кгВнутривенно4
Imipenem50-75 мг/кгВнутривенно3-4
Meropenem60-120 мг/кгВнутривенно3

Препарат Меронем (Меропенем фирмы ASTRA-ZENECA, Великобритания), зарекомендовавший себя как новый высокоактивный антибиотик, и применяли в качестве монотерапии у тяжелых больных (ФЖЕЛ 5 40%), в случаях неэффективности традиционных антибиотиков. Меронем вводили в разовой дозе 20-40 мг/кг, в 3 введения внутривенно капельно. Было проведено лечение больных в возрасте от 6 до 16 лет. При этом не было выявлено побочных эффектов или случаев непереносимости препарата. У всех детей отмечено улучшение физикальной картины в легких, купирование симптомов интоксикации, достоверное повышение показателей функции внешнего дыхания (как объемных, так и скоростных показателей) в среднем на 15±6% от исходных цифр.

Для облегчения эвакуации из легких густого вязкого секрета часто применяются обычные муколитические средства (ацетилцистеин, амброксолгидрохлорид и др.), которые, однако, недостаточно эффективны у больных муковисцидозом. В последние годы на российском рынке лекарств появился новый препарат для этих больных — Пульмозим (рекомбинантная человеческая ДНКаза), обладающий выраженным муколитическим и противовоспалительным эффектами. Наши клинико-функциональные наблюдения большой группы больных, получавших Пульмозим, доказали его высокую эффективность. У них снизилась частота респираторных обострений (на 29%), уменьшилась тяжесть их течения, частота и длительность госпитализаций, курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически значимое увеличение массо-ростового индекса на 7%, улучшение показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 на 4 и 3% соответственно, при их ежегодном естественном снижении на 4-6%. На фоне терапии Пульмозимом снизилась степень обсеменения мокроты Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.

В 1998г. в Москве была введена в действие программа по реабилитации и лекарственному обеспечению больных муковисцидозом. Больные по бесплатным рецептам получают жизненно необходимые лекарственные препараты: антибиотики, муколитики, микросферические ферменты поджелудочной железы, гепатопротекторы, витамины.

Дети находятся на активном диспансерном наблюдении — 4 раза в год проводятся плановые осмотры больных по протоколу.

В задачи врача при амбулаторном приеме входит: коррекция проводимой терапии, решение вопроса о необходимости госпитализации или проведения внутривенной антибиотикотерапии на дому. Все больные 1 раз в год проходят углубленный осмотр по протоколу. К преимуществам активного систематического наблюдения в амбулаторных условиях следует отнести психологические (удобство для больного и семьи), клинические (во многих случаях удается избежать тяжелых обострений, связанных с перекрестной и суперинфекцией в стационарах) и экономические факторы.

В настоящее время схема лечения больных муковисцидозом включает: постоянный прием панкреатических микросферических ферментов (креон — 90% больных, панзитрат — 10% больных), ежедневные ингаляции пульмозима (больные в возрасте старше 5 лет, способны активно ингалировать препарат), ингаляции антибиотиков (гентамицин), прием муколитиков (амброксол, N-ацетилцистеин, обычно в период обострения), проведение 2-3 раза в год 2-3 недельных курсов внутривенной антибиотикотерапии детям с хронической синегнойной инфекцией, постоянный прием гепатопротекторов (урсосан), постоянный прием витаминов (поливитамины с микроэлементами + жирорастворимые витамины А, Д, Е), кинезитерапия, физические упражнения, спорт, лечение осложнений муковисцидоза.

Осложнения и терапия при них.

Назальные полипы — типичное осложнение при муковисцидозе, часто протекающее бессимптомно. При назальной обструкции показаны назальные ингаляции стероидов. Хирургическое вмешательство в большинстве случаев не показано из-за частых рецидивов.

Пневмоторакс. Эмфизематозное вздутие легких при муковисцидозе может сопровождаться пневмотораксом, значительно утяжеляющим проявления легочной недостаточности. Как и при других формах пневмоторакса показана аспирация воздуха из плевральной полости и ее дренирование. При рецидивах можно вводить в плевральную полость склерозирующие вещества, однако, применение этого метода полностью исключает возможность легочной трансплантации в будущем.

Кровотечение. Кровохарканье или небольшое (не более 20 мл в сутки) кровотечение, которое часто наблюдается при бронхоэктазиях, хотя и пугает пациентов, не приводит к серьезным осложнениям. Экстренная медицинская помощь требуется при обильных кровотечениях (250 мл и более в сутки) в результате разрывов варикозно расширенных коллатеральных бронхиальных кровеносных сосудов. Затруднения с локализацией источника кровотечения могут возникать при невозможности контрастной радиографии. В специализированных центрах с помощью контрастной радиографии проводится эмболизация и окклюзия поврежденного сосуда. Если этот метод не эффективен или недоступен, показана хирургическая операция с наложением лигатуры и, по необходимости, иссечением пораженного сегмента или доли.

Гастро-эзофагальный рефлюкс частое осложнение муковисцидоза, которое может стать причиной инфекционного поражения легких или развиться на фоне инфекции. В тяжелых случаях постуральный дренаж противопоказан и назначаются прокинетические препараты, такие как цизаприд (табл. 13-4).

Цизаприд должен назначаться с осторожностью, особенно при увеличении интервала QT поданным ЭКГ, а также пациентам, получающим эритромицин или итраконазол.

Варикозное расширение вен пищевода. Во время эндоскопических или радиологических исследований у больных с выраженными заболеваниями печени часто выявляются варикозно расширенные вены пищевода.

Таблица 13-4

Терапия гастроэзофагального рефлюкса
1. АНТАЦИДЫ
ГруппаНазваниеСпособ применения
Магний и алюминий содержащие1. Маалокс1-2 пакетика (таблетки) 4 раза в день
Н2-гистаминоблокаторы1.    Ранитидин (Зантак)

2.    Фамотидин (Квамател)

5-6 до 10 мг/кг, 2 раза в день 10-20-40 мг, 2 раза в день
Ингибиторы протонной помпыОмепразол (Лосек)1 мг/кг, однократно (до 20 мг)
II. ПРОКИНЕТИКИ
Метоклопрамид1.    Церукал

2.    Реглан

5-10 мг Зраза в день
Домперидон1. Мотилиум0,25мг/кг (до 5-10 мг) 3-4 раза в день
III. ПОВЫШАЮЩИЕ ТОНУС ГАСТРОЭЗОФАГАЛЬНОГО СФИНКТЕРА
ЦизапридПеристил Координаксот 0,2 мг/кг до 10 мг 3-4 раза в день

Они могут оставаться бессимптомными на протяжении всей жизни пациента. В случае же кровотечения показано эндоскопическое склерозирование.

Холелитиаз — частое осложнение у больных муковисцидозом, обычно протекающее бессимптомно и в таких случаях не требующее терапевтического вмешательства. При необходимости хирургического вмешательства предпочтительны лапароскопические методики, сопровождающиеся минимальными (в отличие от полостных операций) послеоперационными осложнениями со стороны бронхолегочной системы.

Сахарный диабет позднее осложнение вследствие экстенсивного разрушения паренхимы поджелудочной железы при муковисцидозе. Сахарный диабет выявляется у 20% взрослых больных муковисцидозом. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано стероидной терапией или высококалорийным питанием. Клинические проявления типичны для диабета — жажда, полиурия, полидипсия, снижение веса, за исключением кетоза, который при муковисцидозе встречается редко. Несмотря на эффективность оральных гипогликемических средств на первых этапах терапии диабета при муковисцидозе, необходимо назначение инсулина.

Хроническое легочное сердце при муковисцидозе развивается на отдаленных этапах заболевания легких. Нами выделены 3 стадии формирования легочного сердца:

  1. формирующееся;
  2. сформированное (компенсированное);
  3. декомпенсированное легочное сердце.

Терапия легочного сердца при муковисцидозе состоит из 3 основных частей (табл. 13-5).

К назначению сердечных гликозидов, особенно дигоксина, следует относиться с осторожностью. У больных муковисцидозом с хроническим декомпенсированным легочным сердцем на фоне хронической гипоксемии, гиперкапнии и ацидоза часто развивается аритмия и возникает повышенный риск дигиталисной непереносимости.

Таблица 13-5

Схема терапии легочного сердца у больных муковисцидозом
1. Лечение основного заболевания2. Снижение давления а легочной артерии3. Устранение сердечной недостаточности
Антибиотики1) Бронходилятаторы (теофиллин, бета-адренергетики, изопреналон) и вазодилататоры1) Сердечные гликозиды
Ферменты2) Диуретики
Муколитики3) Оксигенотерапия
Кинезитерапия2) Адреноблокаторы (фентоламин)
Симптоматическая терапия (нифедипин, дилтиазем)3) Антагонисты кальция (верапамил)

Диуретики, назначаемые длительно в небольших дозах, дают хороший терапевтический эффект (2-4 мг/кг/сут). Спиронолактон можно сочетать с фуросемидом или урегитом.

Наши катамнестические наблюдения свидетельствуют о стабилизации состояния у большинства больных, тенденции к улучшению показателей функции внешнего дыхания и уменьшению частоты обострений бронхолегочного процесса. В Москве процент больных муковисцидозом старше 18 лет увеличился до 26%, за последний период снизилось число летальных исходов. Важно заметить, что снижение частоты респираторных обострений соответственно ведет к уменьшению расхода антибиотиков.

Обнаружение гена муковисцидоза привело к всплеску энтузиазма, связанного с возможностью генной терапии. Были изучены различные пути переноса нормального гена в клетки легких: аденовирусы, аденоассоциированные вирусы и липосомы.

Исследования с аденовирусами показали, что повторные введения приводят к возникновению иммунного ответа и дозозависимой воспалительной реакции. Липосомы, хотя и дают меньшую воспалительную реакцию, но обладают меньшей эффективностью при переносе гена и при внутриклеточном транспорте.

Проводимые в настоящее время исследования направлены на достижение более высокой эффективности при повторных применениях, на снижение иммунного ответа и воспалительных реакций.

В России в области генной терапии муковисцидоза лидирует группа под руководством профессора В.С.Баранова (НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН). Ими найден оригинальный вектор переноса гена — синтетическая микросфера.

Терапевтическая стратегия, альтернативная генной инженерии, может заключаться в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза. В настоящее время исследуются терапевтические возможности таких веществ, как аминогликозидные антибиотики, глицерол, фенилбутират натрия, циклопентилксантин, ге-нестин и др. (рис.13-2).

Антагонист натриевых каналов амилорид ингибирует реабсорбцию Na клетками дыхательных путей у больных муковисцидозом [Knowles MR, Paradiso AM, Boucher RC., 1995]. Было показано, что амилорид, в ингаляциях повышая водный компонент, улучшает мукоцилиарный транспорт.

Активаторы альтернативных каналов хлора — уридинтрифосфат (УТФ) и аденозинтрифосфат (АТФ) — усиливают комбинированный эффект с амилоридом.

Рис. 13-2. Подходы к терапии поражений легких у больных муковисцидозом
Рис. 13-2. Подходы к терапии поражений легких у больных муковисцидозом

Известно, что аминогликозиды при парентеральном введении плохо проникают в бронхиальный секрет, составляя в нем лишь 12% от сывороточной концентрации. Поэтому привлекает аэрозольное введение аминогликозидов, поскольку при этом можно достичь высоких концентраций препаратов непосредственно в очаге инфекции (в бронхах) без большой опасности системного воздействия. Это сводит к минимуму риск развития ото- и нефротоксических эффектов. В нашем центре используют постоянные ингаляции гентамицина в дозе 80-160 мг/сут, что ведет к уменьшению частоты госпитализаций и респираторных обострений у части больных даже при хронической колонизации Pseudomonas

aeruginosa. Важно также то, что рядаминогликозидов, в том числе и гентамицин, могут восстанавливать функцию дефектного МВТР-белкаулиц с мутациями 1 типа (блок синтеза белка) [Bedvell D. et al., 1996], такими как G542X, W1282X и др. Есть данные об эффективности высоких доз (300мг 2раза в сутки) специальной безсульфатной формы тобрамицина для ингаляций — TOBI (Tobramicin Solution for Inhalation), что позволяет достичь максимальных концентраций препарата в мокроте, оказывающих бактерицидное действие на все изоляты Pseudomonas aeruginosa.

Кинезитерапия является главным нефармакологическим методом улучшения проходимости дыхательных путей. Это ведущий и, что важно, малозатратный компонент ежедневного лечения больных муковисцидозом. Несмотря на то, что было предложено много методик, стандартом кинезитерапии остается мануальная перкуссия и постуральный дренаж. Эта процедура занимает много времени и должна выполняться специально подготовленным лицом. В процессе совершенствования кинезитерапии были предложены альтернативные методики улучшения дренажа дыхательных путей: техника форсированного выдоха “хаффинг”, самостоятельно выполняемый (аутогенный) дренаж, положительное давление на выдохе (РЕР-системы), применение флаттера, корнета. Они позволяют добиться лучшего отхождения мокроты, чем при стандартной кинезитерапии, дают больному большую независимость от стационара и большую комфортность, что улучшает выполнение лечебных рекомендаций [Williams М.Т., 1994, Bauer M.I., McDougal J., Schumacher R.A., 1994, Konstan M.W., Stern R.C., Docrshuk C.F., 1994].

Поскольку выраженный воспалительный ответ обусловливает деструкцию легких, можно предположить, что мощная противовоспалительная терапия сможет улучшить состояние легких у больных муковисцидозом. В настоящее время в нашем центре более 50 детей в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5мг/кг/сут через день), что улучшает их функциональные и клинические показатели при длительном применении (ряд больных получает преднизолон более 12 лет). Однако пероральное применение кортикостероидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному их введению. При этом не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ в крови, что свидетельствует об отсутствии побочных эффектов со стороны гипоталамо-гипофизарной системы [Wojtczak Н.А. etal., 1996]. На фоне лечения ингаляционными кортикостероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижались маркеры воспаления (эла-стаза, интерлейкин-8) [KerbyG. etal., 1996]. В настоящее время мы проводим сравнительное изучение эффективности и безопасности ряда современных ингаляционных кортикостероидов (бекотид, пульмикорт-суспензия, пульмикорт-турбохалер).

В последние годы [Konstan М. etal., Davis Р. etal., 1996-1998] доказано выраженное противовоспалительное действие ибупрофена при му-ковисцидозе.

Нестероидные противовоспалительные препараты обладают специфической активностью, направленной против нейтрофилов, включая подавление их миграции и активации, и имеют благоприятный профиль переносимости. Но при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов важен точный режим дозирования, так как низкие дозы могут повышать выброс нейтрофилов в дыхательные пути. Подавляющий эффект ибупрофена на активность нейтрофилов наблюдался при пиковой концентрации в плазме крови 50-100 мкг/мл (диапазон, подавляющий миграцию нейтрофилов). Приемлемые пиковые концентрации были получены при режиме дозирования от 20 до 30 мг/кг/сут в 2 приема [Konstan M.W., Byard P.I., Hoppel C.L. et ai., 1995].

В нашем центре проведено исследование по изучению эффективности и безопасности применения нестероидного противовоспалительного препарата Найз (Nise) — нимесулида (Dr.Reddy s Laboratories, Индия) — противовоспалительного, жаропонижающего, анальгетического средства, основным механизмом действия которого является селективное ингибирование циклооксигеназы II в воспаленной ткани, торможение синтеза простагландинов и ряда провоспалительных ферментов и подавление образования свободных радикалов.

Найз применялся в дозе 3 мг/кг/сут в 3 приема у детей в возрасте от 5 до 18 лет с муковисцидозом. Учитывая возможные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, в исследование не включались дети с циррозом печени, активным гепатитом, язвенной болезнью, эрозивным гастритом, эзофагитом, подтвержденными данными эзофаго-гастродуоденоскопии. Противовоспалительный эффект оценивали по изменению маркеров воспаления в образцах мокроты и периферической крови. Для характеристики степени прогрессирования легочного процесса исследовали основные показатели функции внешнего дыхания (форсированная жизненная емкость легких и объем форсированного выдоха за 1 с) до начала применения найз и в течение 6 месяцев его применения. Показатели функции внешнего дыхания в течение года, предшествовавшему началу применения найз, значимо снизились у всех детей. Наиболее выраженное снижение показателей функции внешнего дыхания было отмечено у детей с более тяжелым течением.

На фоне применения найз отрицательной динамики показателей функции внешнего дыхания не отмечалось, т.е. было приостановлено прогрессирование бронхолегочного процесса. В период исследования у всех больных отмечена тенденция к улучшению показателей массо-ростового индекса (р=0,07).

Известно, что главным ингибитором нейтрофильной эластазы является а1 -антитрипсин (а1 -антипротеаза — сс 1 -АР). Он обеспечивает более 90% антиэластазной защиты. Хотя его продукция у больных муко-висцидозом сохранена, но активность подавляется чрезмерным содержанием нейтрофильной эластазы в мокроте при муковисцидозе. Рекомбинантный а1 -антитрипсин в аэрозоле может нейтрализовать чрезмерный выброс эластазы нейтрофилов.

Работы с секреторным лейкоцитарным ингибитором протеаз (SLPI) показали, что он повышает уровень глутатиона в бронхоальвеолярной жидкости, что увеличивает антиоксидантную защиту легких. Это очень важно для больных муковисцидозом, так как предупреждает инактивацию а1-антитрипсина в легких свободными радикалами [Belfour-Lynn J.M., 1999].

Пентоксифиллин — коронарный вазодилататор, может быть полезен при муковисцидозе, так как отмечено его воздействие на нейтрофилы, путем блокирования фактора некроза опухоли и интерлейкина 1 -(3 (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8) [Яковлев С.В., 1999]. Вышеизложенное свидетельствует о значительном прогрессе в изучении проблемы муковисцидо-за. Однако, предстоят еще большие и углубленные исследования, прежде всего в области генной терапии данной патологии.

Литература

  1. Яковлев С.В., Инфекции и антимикробная терапия. — 1999. — 2(1). — С. 13-14.
  2. Bauer МЛ., McDougai J., Schumacher RA. Comparison of manual and mechanical chest percussion ia hospitalized patients with cystic fibrosis. // J Pediatr. — 1994. — 124. — p. 250-4.
  3. Bedvell D. et al. Pediatr Pulmonol. — 1996. -13 (suppl). — p. A175.
  4. Belfour-Lynn J.M. 11 J.R.Soc.Med. — 1999. -92, 37 (suppl). -p. 23-30.
  5. Kerby G. et al. //Pediatr Pulmonol. — 1996. — 13 (suppl). — p. A413.
  6. Konstan M.W., Stem R.C., Docrshuk C.F. Efficacy of the flatter device for airway mucus clearance in patient with cystic fibrosis. // J Pediatr. — 1994. — 124. — p. 689-93. Konstan M.W., Byard P.I., Hoppel C.L. et al. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. // N Engl J Med. — 1995. — 332. — p. 848-54.
  7. Knowles M R., Paradiso A.M., Boucher R.C. In vivo nasal potencial difference techniques and protocol for assenssing eficracy of gene transfer in cystic fibrosis. //Hum Gene Ther. — 1995.-6.-p. 445 -55.
  8. Williams M.T. Chest physiotherapy and cystic fibrosis. // Chest. — 1994. — 106. -p. 187282.
  9. Wojtczak HA. et al. // Pediatr Pulmonol. — 1996. -13(suppl). — p. A414.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: