В диагностике и лечении бронхолегочных заболеваний у детей достигнуты значительные успехи, однако, по-прежнему серьезную терапевтическую проблему представляет хронический микробно-воспалительный процесс в нижних дыхательных путях, который сопровождает многие нозологически неоднородные заболевания легких. К ним относятся бронхоэктазы и хронический бронхит, инфицированные пороки развития бронхов и легких, хроническое воспаление в нижних дыхательных путях при наследственно-обусловленных заболеваниях и иммунодефиците.

Именно эндобронхит определяет упорный характер течения и неудовлетворительный эффект медикаментозного лечения. В этой связи возникает необходимость выделения важнейших факторов, влияющих на течение и исход заболевания. Во-первых, это биологические особенности возбудителей воспалительного процесса в бронхолегочной системе и, во-вторых, состояние эскалаторной функции бронхов.

Сущность хронически текущего воспаления в бронхах тесно связана в своем развитии с инфекцией. Основными возбудителями обострения хронического бронхолегочного процесса являются гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), высеваемая в монокультуре (45%-60%) или в ассоциации с пневмококком (Streptococcus pneumoniae), и пневмококк, доля которого в этиологической структуре хронического воспаления составляет 31-66% [Порубиновская Н. М., Климанская Е. В., Жуковский А. М., 1974; Вишнякова Л. А. и др., 1980; Сахарова А.Е., 1987; Середа Е.В., КатосоваЛ.К., Платонова М.М., 1998]. Весьма существенно то обстоятельство, что большинство антибиотиков имеют высокую минимальную подавляющую концентрацию для гемофильной палочки. Низко активны по отношению к Н.Influenzae естественные пенициллины и макролиды, природно устойчив к аминогликозидам пневмококк [Сидоренко С.В., 1998; Страчунский Л.С., Жаркова Л.П., 2000]. Выделенные от больных с хроническими заболеваниями легких пневмококк и гемофильная палочка стойко резистентны ко многим антибиотикам. Присущие бронхопатогенным микробам биологические особенности существенно ограничивают выбор антибиотика и возможность достаточной концентрации препаратов в легких для подавления инфекционного агента.

В решении проблемы повышения эффективности лечения хронического бронхита важное место занимает коррекция нарушенной защитно-эвакуаторной функции бронхов. Нарушение дренажной функции обусловлено воспалительными изменениями слизистой оболочки и метаплазией бронхиального эпителия. Нарушение же эвакуации содержимого дыхательных путей ведет к скоплению мокроты. Сгущаясь, она полное-тью или частично обтурирует просветы бронхов, препятствуя нормальной вентиляции и газообмену. В этих условиях включение в терапию секретолитических и отхаркивающих средств, ингаляций лекарственных препаратов направленного действия недостаточно для нормализации эвакуаторной функции бронхов. Скопившаяся слизь представляет собой оптимальную среду для развития бактерий, рецидива обострения, нагноения. В этих условиях очевидна необходимость проведения активных мероприятий, направленных на восстановление бронхиальной проходимости и борьбу с инфекцией. Антибактериальная терапия является важной составной частью комплексного лечения легочного заболевания. Весьма эффективным методом восстановления и поддержания эвакуаторной функции бронхов является бронхоскопия, терапевтические возможности которой в последние годы расширились, а опасность осложнений значительно уменьшилась и практически отсутствует [Климанская Е.В. и др., 1988]. Комплекс эндобронхиальных методов обеспечивает возможность непосредственного прямого терапевтического воздействия на факторы, поддерживающие активное воспаление в бронхолегочной системе. К ним относятся промывание бронхов с прямой аспирацией и локальное введение антибактериальных препаратов [Савельев В.С., Буянов В.М., Лукомский Г.И., 1985].

Методика бронхоскопии. Детям школьного возраста проводится фибробронхоскопия под местной анестезией. У детей младшей возрастной группы бронхоскопия выполняется под наркозом с использованием жесткого бронхоскопа в условиях искусственной вентиляции легких в течение исследования.

Первый, диагностический, этап бронхоскопии включает визуальную оценку состояния слизистой оболочки и аспирацию бронхиального содержимого в стерильные “ловушки” для последующего лабораторного исследования (бактериологического, цитологического и пр.). Эндоскопически хронический бронхит проявляется различной выраженности воспалительными изменениями слизистой оболочки и патологической секрецией, то есть эндобронхитом. Утолщение слизистой оболочки и бронхиальных шпор, сопровождающееся уменьшением калибра бронхов и их устьев, излишнее скопление содержимого с обтурацией периферических бронхов свидетельствует о нарушении эскалаторной функции и определяет показания к бронхиальному “лаважу”. Наиболее полное представление о тяжести эндобронхита можно получить путем визуальной оценки степени гиперемии и набухания слизистой оболочки и распространенности этих изменений. Используя визуальные эндоскопические критерии воспаления (отек, гиперемия слизистой оболочки и их распространенность подпиннику бронхов, количество и качество содержимого дыхательных путей) в совокупности с результатами бактериологического исследования бронхиального секрета количественными методами, можно достаточно точно диагностировать интенсивность эндобронхита [Андрющенко Е.В., 1985].

При 3-ей степени активности эндобронхита (выраженное обострение) — эндоскопическая картина характеризуется распространенными воспалительными изменениями, выходящими за пределы долевых бронхов. Слизистая оболочка отечная, ярко гиперемирована, местами разрыхлена с фибринозными пленками, межсегментарные шпоры утолщены, повышенная слизисто-гнойная или гнойная секреция. При бактериологическом изучении содержимого бронхов выявляется высокий уровень микробной обсемененности, превышающей 10е—107 микробных тел в 1 мл секрета. Клиническая манифестация в виде кашля с отхождением мокроты наблюдается у большинства больных (у 85%). При аускультации в легких постоянно выслушиваются разнокалиберные влажные хрипы. Изменения крови воспалительного характера выявляются у 2/3 больных.

При 2-ой степени активности эндобронхита — визуально отмечаются локальные воспалительные изменения, гнойно-слизиcтое отделяемое, уровень бактериальной обсемененности составляет 104—105 микробных тел в 1 мл секрета. Кашель у больных непостоянный или постоянный с периодическим отхождением слизисто-гнойной мокроты. В легких могут выслушиваться локальные влажные хрипы в зонах, соответствующих пораженным сегментам легких. Воспалительные изменения в периферической крови не характерны.

При 1-ой степени активности эндобронхита — эндоскопическая картина характеризуется умеренно выраженными распространенными или локальными воспалительными изменениями, слизистая оболочка незначительно гиперемирована, пастозная, бронхиальные устья свободные, секреция скудная слизистая. Результаты бактериологического исследования — отрицательные.

Второй этап — санационная бронхоскопия, являющаяся собственно эндобронхиальной терапией, включает “туалет” бронхов и локальное введение антибиотиков. Техника лечебной бронхоскопии проста. Оценив состояние слизистой оболочки, бронхиальных путей и секреции, приступают к туалету бронхов. В это понятие входит ряд мероприятий местного терапевтического воздействия: прямая аспирация содержимого нижних дыхательных путей катетером; “лаваж” (промывание) бронхов растворами направленного действия (физиологический, муколитические, бронхолитические, антисептические)с повторной тщательной аспирацией из бронхов. Оптимальным следует признать “микролаваж” -промывание дробными количествами растворов в пределах 5-10-20 мл с последующей аспирацией содержимого дыхательных путей. В качестве раствора для “лаважа” предпочтительнее использовать теплый физиологический раствор. Он не оказывает побочного действия, не влияет на реологию слизи, уменьшает ее поверхностное натяжение, что облегчает естественную эвакуацию и позволяет осуществить полноценную аспирацию. В активную фазу воспаления бронхиальный секрет легко поступает из бронхиальных устьев. В начале ремиссии бронхиальный секрет скапливается в периферических отделах сегментарных бронхов, количество его уменьшается. Для улучшения оттока секрета из сегментарных бронхов полезно смазать слизистую оболочку в области устья раствором адреналина или эфедрина. Благодаря этому уменьшается отек слизистой оболочки, восстанавливается проходимость бронхов, улучшается отток слизи. Повышение эффективности “лаважа” и туалета в эту фазу течения воспаления достигается использованием растворов секретолитического действия (мистаброн, ацетилцистеин и др.).

Заключительным этапом лечебной бронхоскопии является введение антибиотиков, растворенных в 2-3 мл жидкости, непосредственно в пораженные зоны бронхолегочной системы. Выбор антибиотика осуществляется в соответствии с чувствительностью выделенных микробов. По уровню природной активности успешно перекрывают круг ведущих возбудителей инфекций нижних дыхательных путей аминопеницилли-ны [Сидоренко С.В., 1998].

В зависимости от степени выраженности эндобронхиальных изменений и их динамики на фоне проводимой терапии лечебные бронхоскопии осуществляются с интервалом 3-7 дней. Курс лечения — от 2-х до 6-8 процедур.

С начала 70-х годов лечебная бронхоскопия широко внедрилась в педиатрические стационары пульмонологического профиля [Климанская Е.В., 1972; Климанская Е.В. и др., 1994; Thai W., 1972]. Эндобронхиальное введение антибиотиков было обосновано эмпирически установленными преимуществами локальной антибиотикотерапии при различных легочных и внелегочных заболеваниях. Однако достаточно высокая терапевтическая эффективность санационной бронхоскопии не всегда обеспечивает выполнения задачи профилактики рецидивов инфекции [Климанская Е.В. и др., 1988]. У подавляющего большинства детей исчезают или заметно уменьшаются клинические симптомы болезни. Повышается эффективность кашля, снижается количество и изменяется качество отделяемой мокроты. Отмечается положительная динамика аускультативных данных. Вместе с тем, полностью ликвидировать воспалительный процесс в бронхах удается редко. Антибактериальная терапия не приводила к элиминации бактериальных агентов и они продолжали высеваться из бронхиального секрета. Только у 30% больных с ограниченными воспалительными изменениями (преимущественно при деформирующем бронхите) достигается полное исчезновение эндобронхита и клинических проявлений заболевания. У каждого второго больного с распространенными формами хронической пневмонии лечение оказывается мало эффективным и не удается уменьшить интенсивность бактериального воспаления. Терапевтическая результативность бронхоскопии, таким образом, обусловливается преимущественно восстановлением и поддержанием бронхиального дренажа и легочной вентиляции путем механической очистки дыхательных путей от патологического содержимого, а не антибактериальным эффектом антибиотиков.

Изучение фармакокинетики антибиотиков, используемых в лечении детей, больных хронической пневмонией, позволило нам рассмотреть проблемы малой эффективности антибактериальной терапии хронического бронхита и определить пути, которыми достигается ее результативность [ЛекомцеваФ.С., 1979; Климанская Е.В., ЛекомцеваФ.С., 1981; Навашин С. М., Фомина И.Л., 1982; Андрющенко Е.В., 1985; Климанская Е. В., Возжаева Ф.С., 1999].

В частности, у 25 детей, оперированных по поводу бронхоэктазов, на фоне предоперационной антибиотикотерапии проведено сопоставление концентраций использованных антибиотиков в сыворотке крови, бронхиальном секрете и в различных участках резецированного легкого (табл.11 -1). Во-первых, оказалось, что независимо от пути введения концентрации антибиотиков в бронхиальном секрете близки их уровню в зоне хронического легочного воспаления (зона пневмосклероза). Это позволило использовать бронхиальный секрет в качестве биологической среды, уровень концентрации антибиотиков в которой отражает их уровень в хронических очагах легочного воспаления. Во-вторых, абсолютные концентрации антибиотиков в сыворотке крови отличаются от их уровней, достигаемых в зонах хронического воспаления, они были равны или приближались к абсолютным концентрациям в здоровых участках легкого.

Таблица 11-1

Концентрация антибиотиков в различных участках резецированного легкого, в бронхиальном секрете и в сыворотке крови
АнтибиотикПуть введенияИнтервал исследования после введения антибиотика (в часах)Количество определенийКонцентрация в мкг/мл (М±т)
Здоровая ткань легкогоЗона пневмо склерозаБронхиальный секретСыворотка крови
ДоксициклинЭнтеральный3-4102,9+0,60,4*0,040,37+0,122,3+0,31
Р<0,002О

V

о_

901
АмпициллинВнутримышечный0,5-1103,0+0,5 10,75±0,10,57±0,076,0+1,6
Р<0,05

А

О

01
АмпициллинЭндобронхиальный7250.39*0.1 I 1,2±0,21,1 ±0,080,4±0,1
Р<0,05Р<0,02

Известно, что одним из важнейших факторов, влияющих на эффективность антибактериальной терапии, является достаточность уровня антибиотика в месте его непосредственного действия, а неадекватные концентрации препаратов являются одной из причин неэффективности лечения [Навашин С.М., Фомина И.Л., 1982]. Фармакокинетические исследования показали также, что у больных детей антибиотики с трудом проникают в очаги бронхолегочной инфекции. При этом были получены объективные доказательства преимущества эндобронхиального пути введения антибиотиков, при котором достигаемая концентрация препаратов в пневмосклеротически измененных зонах легких с хроническими очагами инфекции значительно превышает их уровень в сыворотке крови и в здоровых участках легочной ткани [Лекомцева Ф.С., 1979; Давлетшина А.А., 1991].

Как показали наши исследования (табл. 11-2), после внутримышечного введения антибиотика в рекомендуемых режимах в сыворотке крови пиковые уровни ампициллина, равные 2,80 мкг/мл, наблюдались через 3-4 ч. В бронхиальном секрете уровни ампициллина на протяжении курса лечения оставались низкими и не превышали 0,86 мкг/мл.

Высокие уровни ампициллина в бронхиальном секрете, равные 4,05-1,1 — 0,99 мкг/мл, наблюдались после эндобронхиального введения одной возрастной суточной дозы соответственно через 48, 72 и 120 ч. Одновременно концентрации ампициллина в сыворотке крови в эти же временные сроки оставались низкими, соответственно 0,65-0,34-0,1 мкг/мл.

Заметное влияние на уровни антибиотиков в бронхах и в сыворотке оказывала степень активности бронхиальной инфекции [Андрющенко Е.В., 1985; Лекомцева Ф.С., 1979]. При высокой, 3-ей степени активности эндобронхита, уровни антибиотиков в бронхиальном секрете при системном (внутримышечном или энтеральном) введении в 1,2-1,5 раза превышают те концентрации, которые достигаются при внутрибронхиальном введении препаратов.

Таблица 11-2

Средние концентрации антибиотиков (мкг/мл) в бронхиальном секрете и сыворотке крови у больных хронической пневмонией при различных способах введения антибиотиков
Способ введенияВид антибиотикаЧисло проб исследованийИнтервал забора проб (в часах)Концентрация антибиотиков (мкг/мл)
В бронхиальном секретеВ сыворотке крови
ВнутримышечныйПенициллин1273-40,22±0,031,17±0,20
Ампициллин990.86±0.222.80+0.68
Цефамизин760,62±0,0914,01±1,80
ЭндобронхиальныйПенициллин18348-961,90 ±0,440,72±0,20
Ампициллин60484,05±1,300,65+0,32
721.1±0.10.34±0.1
1200,99±0,280,1 ±0,05
ЭнтеральныйПенициллин

(ФАУ)

413-40,15±0,030,39±0,10
Цефуроксим631,05±0,2б3,44±0,46
ЭригранТ562.55 ±0.483,63±0.33
Эрик572,0±0,603,30±0,92

Для ампициллина это соответственно 0,82 и 0,68 мкг/мл. При 2 степени активности эндобронхита более высокие концентрации ампициллина в бронхах достигаются при эндобронхиальном введении. В эту же фазу воспаления в бронхах отмечены очень низкие уровни антибиотика, если он вводился внутримышечно, соответственно уровни ампициллина в бронхиальном секрете при локальном введении составили 3,87 мкг/мл, при внутримышечном — 0,24 мкг/мл.

Объяснение этому явлению следует искать в особенностях хронического патологического процесса в бронхах, характеризующегося наличием выраженных фиброзно-склеротических изменений и стойкой дискринией, которые создают препятствия на пути диффузии антибиотиков. При обострении инфекции и воспаления усиливается кровоснабжение, улучшается микроциркуляция, восстанавливается капиллярно-бронхиальная проницаемость, возрастает диффузия антибиотиков из сыворотки крови в хронические очаги бронхолегочной инфекции. Но в этих условиях антибиотики также легко покидают патологические ткани.

По мере стихания воспалительной реакции и снижения капилярно-бронхиальной проницаемости уровни парентерально и энтерально введенных антибиотиков в бронхиальном секрете падают, а уровень эндобронхиально вводимых препаратов возрастает.

Сопоставление уровней концентраций антибиотиков в бронхиальном секрете при системном и местном введении антибиотиков в различные фазы течения эндобронхита с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) этих препаратов для наиболее частых бронхопатогенов показало, что достаточные для подавления роста пневмококков, они не является терапевтическими для большинства (более 50%) штаммов палочки инфлюенцы. Тем самым создается угроза рецидива. Исходя из того, что в фазе обострения хронические очаги инфекции становятся доступными для воздействия антимикробных средств, некоторые авторы предлагают применение в период повышенной капиллярной проницаемости высокодозовой ударной терапии в течение короткого отрезка времени [MayT.R., 1965]. Фармакокинетические исследования показали, что при обострении хронического воспалительного процесса обеспечение бронхов терапевтически действенными концентрациями антибиотиков в отношении ведущих бронхопатогенов возможно при использовании сочетанного, одномоментного системного и локального введения антибиотиков (рис.11-1). При таком сочетанном способе введения препарата уже на 3-5-е сутки лечения достигается высокий терапевтический уровень ампициллина в бронхах, составляющий 3,7-6,9 мкг/мл и нарастающий к 10-му дню до 7,3 мкг/мл. При этом в сыворотке крови концентрация антибиотика на протяжении всего курса сочетанного введения препарата не превышала терапевтических значений.

Рис. 11-1. Концентрация ампицилина в сыворотке крови и в бронхиальном секрете при сочетании способе введения (в мкг/мл)
Рис. 11-1. Концентрация ампицилина в сыворотке крови и в бронхиальном секрете при сочетании способе введения (в мкг/мл)

При динамической оценке интенсивности эндобронхиального воспалительного процесса отмечена его регрессия, на 9-10-е сутки лечения эндоскопически и бактериологически определяется 2-ая степень активности. Это является основанием для отказа от дальнейшего парентерального введения антибиотиков и перехода на эндобронхиальный путь.

Таким образом, данные изучения и оценки фармакокинетики антибиотиков при хронических бронхолегочных заболеваниях показывают, что оптимальная схема антибиотикотерапии должна предусматривать последовательное использование различных путей и режимов введения антибиотиков с учетом степени активности эндобронхита.

Новый подход к проведению санационной бронхоскопии при хроническом бронхите предусматривает дифференцированную в зависимости от степени активности воспаления антибиотикотерапию. Сущность ее заключается в том, что в период максимальной активности инфекционного воспаления (3 степень активности эндобронхита) на протяжении 9-10 дней проводится внутримышечное введение антибиотика, выбранного с учетом антибиотикограммы индивидуально для каждого больного, в режимах, рекомендуемых для данного класса антибиотика. Одновременно тот же препарат в средней возрастной суточной дозе, разведенный в 2-3 мл физиологического раствора, инстиллируется в бронхи во время лечебной бронхоскопии с интервалом в 3 дня. По мере регрессии активности эндобронхита прекращают внутримышечное введение антибиотика и продолжают лишь эндобронхиальное его введение, увеличивая интервалы до 5 суток. Длительность курса лечения определяется исходными показателями степени активности эндобронхита, характерных морфологических изменений и количеством вовлеченных в патологический процесс бронхолегочных сегментов. Средняя продолжительность лечения эндобронхита 3-ей степени активности составляет 20 дней, в течение которых проводится 5-7 лечебных бронхоскопий. Подавление бронхиальной инфекции и снижение активности эндобронхита до 1 -ой степени достигается на 20-25 день лечения у 80-90% больных. При исходно диагностированной 2-ой степени активности эндобронхита антибиотики вводятся только эндобронхиально, при этом сохраняется интервал в 3-5 суток, что обусловливается недостаточной дренажной функцией бронхов. При эндобронхите 1-ой степени активности антибиотики не показаны, бронхоскопия направлена лишь на восстановление дренажной функции бронхов.

Санационная бронхоскопия у детей проводится жесткими аппаратами под наркозом или под местной анестезией фибробронхоскопом. Фибробронхоскопия, по сравнению с жесткой, обладает большими возможностями и преимуществами [Андонова Р.Р., 1991; Lin CD., 1998; Godfreys., 1997]. Она позволяет прицельно вводить лекарственные растворы в патологический очаг и осуществлять постоянный визуальный контроль за эффективностью “лаважа”.

Таким образом, использование во время лечебной бронхоскопии комплексной эндобронхиальной терапии обеспечивает возможность непосредственного прямого терапевтического воздействия на различные патогенетические звенья воспалительного процесса в бронхолегочной системе. Комплекс эндобронхиальных методов, которыми располагает бронхология, позволяет эффективно лечить больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями, предупреждая рецидивы инфекции и прогрессирование необратимых изменений.

Литература

  1. Андонова Р.Р. Сравнительная оценка ригидной и фибробронхоскопии при лечении хронических гнойно-воспалительных заболеваний легких у детей. — Дисс…канд. мед. наук. — М. — 1991.
  2. Андрющенко Е.В. Дифференцированная антибиотикотерапия хронической неспецифической пневмонии у детей. — Дисс…. канд. мед наук. — М. — 1985.
  3. Вишнякова Л.А., Герасимова И.В., Фаустова М.Е. и др. Изучение микрофлоры бронхиального содержимого у больных хроническим бронхитом. // Тер. Архив. — 1980. -№3,- С. 18-22.
  4. Давлетшина А.А. Сравнительная оценка различных способов антибактериальной терапии хронической пневмонии у детей. — Дисс… канд. мед наук. — М. -1991. Климанская Е.В. Основы детской бронхологии. — Москва, 1972.
  5. Климанская Е.В., Лекомцева Ф.С. Некоторые вопросы рациональной антибактериальной терапии хронической пневмонии у детей. // Вопр. охр. мат. и дет. — 1981. -№1. — С. 40^43.
  6. Климанская Е.В., Сосюра В.Х., Андрющенко Е.В., Сахарова А.Е. Современные методы эндобронхиальной терапии гнойно-воспалительных заболеваний легких у детей. // Вопр. охр. мат. и дет. — 1988. — №8. — С. 12-16.
  7. Климанская Е.В., Сосюра В.Х., Новикова А.В. и др. Достижения педиатрической бронхологии. // Рос. вести, перинатол. и педиатрии. — 1994. — №5. — С. 8-11.
  8. Климанская Е.В., Возжаева Ф.С. Пути оптимизации антибактериальной терапии хронических воспалительных заболеваний легких у детей.//Рос. вести, перинатол. и педиатрии. — 1999 . -№ 1. — С. 28-31.
  9. Лекомцева Ф.С. Антибактериальная терапия периода клинической ремиссии хронической пневмонии у детей.-Дисс…. канд. мед наук. — М. — 1979.
  10. Навашин С.М., Фомина И.Л. Рациональная антибиотикотерапия. — М. — 1982.
  11. Порубиновская Н.М., Климанская Е.В., Жуковский А.М. Изучение роли бактериальной инфекции при хронических заболеваниях легких у детей. // Педиатрия. — 1974. — №4. — С. 8-14.
  12. Савельев В.С., Буянов В.М., Лукомский Г.И. Руководство по клинической эндоскопии. — М. — 1985. — С. 435-441.
  13. Сахарова А.Е. Этиологическая диагностика инфекционно-воспалительного процесса в бронхах при хронической пневмонии у детей. — Автреф. дисс…. канд. мед. наук. -М. — 1987.
  14. Середа Е.В., Катосова Л.К., Платонова М.М. Антибиотикотерапия при заболеваниях органов дыхания у детей. // Медицина для всех. — 1998. — №2. — С. 13-17.
  15. Сидоренко С.В. Возбудители инфекций дыхательных путей и их чувствительность к антибиотикам. // Медицина для всех. 1998, №2. С. 4-9.
  16. Страчунский Л.С., Жаркова Л.П. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у детей. // Детский доктор. — 2000. — №6. — С. 32-33.
  17. Godfrey S., Avital A., Maasyan С. et al. Yield from flexible bronchoscopy in children. // Pediatr.Pulmonol. — 1997. — 23(4). — p. 261-9.
  18. Lin CD., Cheng YK., Tan CT. et al. Clinical experience in airway endoscopy in children: an emphasis on the comparison between flexible and rigid endoscopy. // Chung Hua Min Kuo Hsiao Erh Ко I Hsueh Hui Tsa Chin. — 1998. — 39(2). — p. 103—8.
  19. May T.R. The bacteriology and chemitherapy of chronic bronchitis.//Brit J Dis Chest. -1965.-59(2). -p.57-65.
  20. Thai W. Kinderbronchologie. -Leipzig, 1972.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: