Таким образом, незрелость метаболических процессов у детей первого года жизни приводит к уменьшению клиренса и удлинению периода полувыведения тех антибиотиков, для которых метаболизм является существенным механизмом элиминации [Amaker R.D., DiPiro J.T., Bhatia J., 1996; Gous A.G. etal, 1995].

Выделение большинства лекарственных веществ и их метаболитов осуществляется почками. Как известно, большинство бета-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозиды элиминируются из организма путем клубочковой фильтрации [Lin С.С. etal., 1997]. Так, за 24 ч почками выводится от 80% до 90% введенной дозы аминогликозидов, причем большая часть выводится в первые 8 ч. Гломерулярная фильтрация остается относительно постоянной, на низком уровне до 34 нед. гестации (до окончания формирования гломерул). У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20-1/30 от таковой у взрослого человека. Повышение клубочковой фильтрации после рождения больше зависит от постконцептуального, чем от постнатального возраста. Обнаруживается корреляция между почечным клиренсом гентамицина и гестационным возрастом [Lewis D.A., Reeves D.S., 1994]. Клубочковая фильтрация у детей достигает уровня, свойственного взрослому человеку, к 2-3 годам, а канальцевая секреция — только к 5-7 годам. Эти функциональные особенности почек у детей раннего возраста приводят к удлинению периода полувыведения большинства антибиотиков, особенно у детей первого полугодия жизни. Рядом авторов [Chuck S.K., Raber S.R., Rodvold К.А., Areff D., 2000; Langlass T.M., Mickle T.R., 1999; Paap C.M., Nahata M.C., 1999] был проведен анализ между сывороточной концентрацией гентамицина и интервалами между введениями у недоношенных новорожденных. Оказалось, что интервал в 18 ч слишком мал для новорожденных с массой при рождении ниже 1000 г и гестационном возрасте менее 28-30 недель. Фармакокинетический контроль уровней аминогликозидов, корректировка режимов применения для создания оптимальных уровней в крови являются гарантией эффективного и безопасного применения этих препаратов.

Помимо возрастных физиологических особенностей на фармакокинетику антибиотиков у детей влияют и другие факторы.

В значительной степени на фармакокинетику антибиотиков влияет функциональное состояние печени и почек, определяющее метаболизм лекарственных препаратов и их элиминацию. Так, было показано, что у больных с почечной недостаточностью отмечается выраженное уменьшение элиминации аминогликозидов, что при многократном применении быстро приводит к его кумуляции и увеличению риска развития токсических эффектов [Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994]. При этом период полувыведения аминогликозидов увеличивается, т.к. он обратно пропорционален показателю клиренса креатинина [Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980].

При многократном введении гентамицина, тобрамицина, сизомицина, изепамицина внутримышечно или внутривенно (при сохранной функции почек) кумуляции препаратов в сыворотке крови отмечено не было [Grimsley С., Thomson А.Н., 1999; Lin С.С. etal., 1997; Nahata М.С., 1992]. Однако при введении гентамицина более 7-10 дней может отмечаться подъем пиковой и минимальной концентрации гентамицина у взрослых с нормальной функцией почек [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. Лихорадочные состояния различной этиологии оказывают влияние на течение биохимических процессов в организме, что в свою очередь сказывается на фармакокинетике [Яковлев С.В., 1997]. Концентрация аминогликозидов в сыворотке крови при этом может снижаться на 40% вследствие ускорения их элиминации на фоне возрастания частоты сокращений сердца и сердечного выброса, усиления почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации.

Имеются данные, указывающие, что при гипоксемии период полувыведения аминогликозидов увеличивается почти в 1,5 раза, ванкомицина — на 75%, элиминация антибиотиков замедляется [Amaker R.D., DiPiro J.T., Bhatia J., 1996; Cohen P., 1990].

Таким образом, на фармакокинетику антибиотиков могут влиять различные клинико-функциональные факторы, определяющие состояние больного.

Эффективность лечения во многом зависит от пути введения лекарственного средства в организм больного. В педиатрической практике предпочтительно пероральное назначение антибактериальных препаратов. Достоинством этого пути введения является удобство применения, сравнительная безопасность. Парентеральное (внутривенное и внутримышечное) введение антибиотиков показано при тяжелой или генерализованной инфекции, когда требуется быстрое достижение максимального и стабильного уровня препарата в крови и тканях, когда затруднен или невозможен прием лекарств внутрь (новорожденные, больные без сознания, больные на ИВЛ), при нарушениях всасывания, а также при отсутствии лекарственных форм для приема внутрь [Яковлев С.В., 1997].

При сравнительном изучении ряда парентеральных и пероральных антибиотиков, близких по спектру действия, была доказана эффективность оральных антибиотиков при лечении легких и среднетяжелых форм пневмонии у детей [Середа Е.В., Катосова Л.К., Платонова М.М., 1998; Hoppe J.E., 1996; Langtry H.D., Balfour J.A., 1998].

В лечении тяжелых форм пневмоний хорошо зарекомендовал себя метод “последовательной” или “ступенчатой” (step-down) терапии [Иоников В.Е. и др., 1999; Chan R. etal., 1995; Vogel Е, 1995]. При использовании этого режима лечение начинается с парентерального введения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 24 суток), когда парентеральная терапия обеспечит улучшение состояния больного, возможен переход на пероральный прием антибиотика. Такая пошаговая терапия осуществляется одним и тем же антибиотиком (например, цефуроксим внутривенно — цефуроксим аксетил перорально, цефрадин внутривенно — перорально) или разными антибиотиками (например, цефотаксим или цефтриаксон парентерально — цефуроксим аксетил или цефиксим перорально).

Большое значение в оптимизации применения антибактериальных препаратов имеет кратность введения [ChuckS.К., 2000].

Известно, что бактерицидное действие бета-лактамных антибиотиков, гликопептидов и макролидов является зависимым от времени и относительно зависимым от концентрации процессом, т.е. скорость киллинг-эффекта этих антибиотиков перестает расти при концентрациях, превышающих минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4-8 раз, когда наступает блокада синтеза пептидогликана и пенициллинсвязывающих белков [de Hoog М. et al., 2000; Yasuhara M. et al., 1998]. Адекватный клинический и бактериологический эффекты можно ожидать в тех случаях, когда концентрация этих антибиотиков в крови превышает МПК возбудителей в течение 40% интервала дозирования [Thoroddsen Е., 1998]. Поэтому наиболее рациональным способом достижения антибактериального эффекта является создание стационарной концентрации антибиотика. Достичь этого можно либо путем постоянной инфузии, либо частым введением препарата — 3-4 раза в сутки [Яковлев С.В., 2000]. Особую важность для эффективного применения имеет точность соблюдения интервалов между введениями этих препаратов [Ambrose P.G., Owens R.S., 2000].

Аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол подавляют рост бактерий в зависимости от концентрации. Наиболее эффективное подавление роста бактерий этими антибиотиками происходит при концентрации, превышающей МПКв 10-12 раз [Ambrose P.G., Owens R.S., 2000; Garraffo R., 1994; Tod M., Padoin C., Petitjean O., 2000]. Соотношение C max/МПК оказывает влияние на киллинг-эффект аминогликозидов, имеющих по сравнению с бета-лактамами иную мишень в бактериальной клетке (рибосомы), и продолжительность постантибиотического эффекта на микроорганизмы. Поэтому важным для эффективного применения этих препаратов является создание высоких максимальных (пиковых) концентраций в крови, что достигается введением антибиотика 1 -3 раза в сутки [Hoey L. L., 1997].

В связи с этим в последние годы активно обсуждается режим однократного введения аминогликозидов, когда вся суточная доза препарата, рассчитанная обычным путем, вводится один раз вдень. Анализируя данные микробиологического и фармакокинетического мониторинга, ряд авторов считает, что режим однократного введения аминогликозидов обеспечивает оптимальное соотношение пика концентрации в крови и минимальной подавляющей концентрации для бактерий, что повышает эффективность этих препаратов и снижает риск развития нефротоксичности [Bass K.D., 1998; Garraffo R., 1994; Sanchez-Alcaraz A. etal., 1998]. Снижение затрат и отсутствие необходимости мониторинга концентрации дает существенный фармакоэкономический эффект [Chuck S.K. et al., 2000]. Однако не все авторы разделяют эту точку зрения [LanglassT.M., Mickle T.R., 1999; Wade W.E., McCall C.Y., 1995]. Другие считают, что, частота развития ото- и нефротоксичности не зависит от кратности введения аминогликозидов у больных с нормальной функцией почек [Rosario М.С. et al., 1998; Toyonaga Y., 1997]. Однократный режим дозирования не рекомендуется использовать у больных с нарушенной функцией почек, у особых категорий больных (больные с ожогами, нейтропенией, реанимационные больные, больные на ИВЛ, дети раннего возраста) [Gous A.G. et al., 1995; Hoey L.L. etal., 1997; Konrad F. etal., 1993; Winnie G.B. etal., 1991].

Важной проблемой антибиотикотерапии является выбор оптимальной дозы препарата. Однако проведение фармакокинетических исследований и использование их результатов для расчетов режимов дозирования представляет собой серьезную проблему, особенно в педиатрической практике, т.к. у детей индивидуальная вариабельность фармакокинетики значительно выше, чем у взрослых [Gous A.G. et al., 1995; Grimsley C., Thomson A.H., 1999; Miles M.V. et al., 1997; Tod M., Padoin C., Petitjean O., 2000]. Поэтому при введении препарата в одинаковой дозе (в мг/кг) его концентрация в крови у одного ребенка может быть во много раз выше, чем у другого. Такие непредсказуемые колебания концентраций могут быть чреваты недостаточной эффективностью или небезопасностью.

Особенно важно обеспечить оптимальный режим введения препаратов, имеющих малый диапазон между терапевтической и токсической концентрациями.

Концентрацию одних антибиотиков в крови необходимо определять лишь в отдельных случаях. Например, при печеночной недостаточности необходим мониторинг концентраций ванкомицина и хлорамфеникола [Fanos V., Cataldi L., 1999; Rodvold K.A. et al., 1997; Tod M., Padoin C., Petitjean 0., 2000]. Динамическое наблюдение за концентрацией ванкомицина позволит предупредить токсическое поражение почек и органа слуха, развитие тромбофлебита и дерматоза. Максимальная концентрация ванкомицина должна составлять 20-40 мкг/мл, минимальная — 510 мкг/мл. Терапевтические концентрации хлорамфеникола колеблются от 5 мкг/мл (минимальная) до 10-25 мкг/мл (максимальная). Превышение терапевтической концентрации может привести к угнетению костномозгового кроветворения вплоть до панцитопении, поражению печени, желудочно-кишечным расстройствам, нейропатии, ретинопатии.

Возможность развития серьезных побочных эффектов, таких, какото-и нефротоксичность, нервно-мышечная блокада, требует терапевтического мониторинга антибиотиков-аминогликозидов, особенно у детей раннего возраста [Fanos V., Cataldi L., 1999]. Для гентамицина, тобрамицина, сизомицина, нетилмицина значения максимальной (пиковой) концентрации должны быть не более 10 мкг/мл, минимальной (перед введением очередной дозы) — не более 2 мкг/мл, для амикацина эти концентрации составляют 30 мкг/мл и 10 мкг/мл, для изепамицина-40 мкг/мл и 5 мкг/мл соответственно [Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994; Tod М., Padoin С., Petitjean О., 2000].

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: