В пульмонологической клинике широко используются, как известно, различные антибиотики. При этом рациональное применение антибиотиков предусматривает не только правильный выбор препарата с учетом этиологии инфекционно-воспалительного процесса, но и определение оптимального режима антибиотикотерапии. Режим дозирования антибиотика зависит от вида возбудителя инфекции и его чувствительности к препарату, а также от фармакокинетики лекарственного средства [Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994; Каганов С.Ю., Панкова Г.Ф.,1995; Яковлев С.В., 1997; Kollef M.N., 2000; Long S.S., Pickering L.K., ProberC.G., 1997; NewH.C., Young L.S.,ZinnerS.H., Acar J.F., 1995; Yurdakok M., 1998].

В жизни ребенка выделяют несколько периодов, во время которых фармакокинетика лекарственных средств существенно отличается: неонатальный (первые 27 суток жизни), грудной (до 12 месяцев), период раннего детского возраста (до 3 лет). После 5 лет основные клиникофармакологические параметры у детей мало отличаются от таковых у взрослых.

Понятие “фармакокинетика”, как известно, определяет судьбу препарата в организме — его всасывание, распределение, метаболизм, выведение, а его концентрация в крови суммарно отражает эти процессы. Создание подавляющей микроорганизмы концентрации антибиотика в крови и в очаге инфекции должно обеспечивать терапевтический эффект и не сопровождаться токсическими проявлениями.

Фармакокинетика лекарственного препарата может быть описана с помощью ряда параметров [Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980].

  • Константа скорости элиминации (Kel) характеризует скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения.
  • Период полувыведения (Т, 2) — время, которое необходимо для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови. Период полувыведения зависит от константы скорости элиминации: Т1/2=0,693/Ке1.
  • Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) — площадь фигуры, ограниченной осями ординат и фармакокинетической кривой. AUC отражает количество вещества, поступившего в кровь после однократного введения лекарственного препарата. AUC связана с другими фармакокинетическими параметрами — средней интегральной концентрацией, объемом распределения, общим клиренсом.
  • Средняя интегральная концентрация (С) наилучшим образом характеризует действующую концентрацию для больного и определяется отношением площади под кривой “концентрация — время» к интервалу дозирования: С = AUC /Т.
  • Общий клиренс препарата (С1т) характеризует скорость очищения плазмы крови от лекарственного препарата независимо от механизмов элиминации. Общий клиренс определяется отношением разовой дозы (при условии 100%-ного поступления препарата в кровь) к площади под кривой “концентрация — время”: CIT= D/AUC.
  • Объем распределения препарата (Vd) определяет гипотетический объем биологических жидкостей, в которых концентрация лекарственного средства равна его концентрации в сыворотке крови. Объем распределения препарата определяется отношением общего клиренса к константе элиминации: Vd = CIT/Kel.
  • Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся при первичном прохождении через печень. При внутривенном и внутриартериальном введении биодоступность равна 100%, поскольку лекарственное вещество полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения только часть лекарственного вещества попадает в системный кровоток, поэтому биодоступность в этих случаях никогда не достигает 100%. На биодоступность влияют путь введения препарата, индивидуальные особенности организма больного, а также биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата).

На всасывание лекарственных веществ оказывают влияние как физико-химические свойства препаратов, так и особенности организма больного ребенка (pH желудочного сока, длительность пребывания пищи в желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания). Кислоты легче всасываются в желудке, а основания — в кишечнике. Желудочно-кишечный тракт ребенка раннего возраста характеризуется более низкой кислотностью желудочного сока и, следовательно, более высоким pH. Это делает более стабильным фармакологический эффект таких препаратов, как макролиды, способствует повышению абсорбции феноксиметилпенициллина, но существенно снижает абсорбцию хлорамфеникола [NahataM.C., 1992; New Н.С., Young L.S.,ZinnerS.H.,AcarJ.F, 1995; РаарС.М., Nahata М.С., 1990; Routledge Р.А., 1994].

В практической медицине необходимо учитывать фармакокинетические особенности всасывания препаратов. Так, в группе пенициллинов диклоксациллин и оксациллин хорошо всасываются при приеме внутрь, обеспечивая концентрации, близкие к наблюдаемым при парентеральном введении этих антибиотиков. Диклоксациллин по сравнению с оксациллином обладает большей полнотой всасывания и меньшим почечным клиренсом, с чем связаны его высокие концентрации в крови и органах и большая продолжительность циркуляции. Бензилпенициллин, карбенициллин разрушаются под действием кислоты желудочного сока и поэтому применяются только парентерально [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. Аминогликозиды не всасываются при приеме внутрь вследствие слабой растворимости в липидах [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996; Страчунский Л.С., Козлов С.И., 1994].

Важным фактором воздействия на фармакокинетику является лекарственная форма антибактериального препарата. С целью повышения стабильности антибактериальных препаратов в желудочно-кишечном тракте созданы специальные формы (пролекарства — prodrug), которые, защищая активное начало антибиотика от разрушения, быстро высвобождают его в крови. Подобными формами, например, карбенициллина, являются его эфиры — кариндоциллин и карфециллин. Эти антибиотики устойчивы в кислой среде, при приеме внутрь гидролизуются с высвобождением карбенициллина [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996].

На всасывание антибактериальных препаратов могут оказывать существенное влияние назначаемые одновременно другие лекарственные препараты или компоненты пищи. К примеру, одновременное применение антацидов и тетрациклинов задерживает всасывание последних. Тет-рациклины также способны образовывать хелатные комплексы с двухвалентными ионами металлов, содержащихся в пищевых продуктах, поэтому не рекомендуется принимать тетрацикпины одновременно с пищей или сразу после еды [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. При вскармливании кисломолочными смесями снижается pH в кишечнике, что замедляет и снижает абсорбцию макролидов и пенициллинов. При вскармливании пресными адаптированными смесями, наоборот, происходит подщелачивание химуса, что снижает абсорбцию хлорамфеникола, но повышает абсорбцию пенициллинов [Самсыгина Г.А., 1999].

Как известно, период полувыведения, константа скорости элиминации, объем распределения препарата зависят от возраста ребенка и массы тела при рождении [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996; Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980; Lewis D.A., Reeves D.S., 1994; Nahata М.С., 1992; Paap C.M., Nahata M.C., 1990; Rodvold K.A. et at., 1995; Routledge P.A., 1994]. Наиболее интенсивные изменения важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, приходятся на первые 3 года жизни. В связи с этим лекарственная терапия у детей раннего возраста затруднена из-за непрерывных изменений как массы, так и состава тела.

Общее количество воды и ее распределение отличаются у новорожденного ребенка и взрослого человека. В организме новорожденного вода составляет 70-77% от общей массы тела, а у взрослых — 50-55%. Объем внеклеточной жидкости у детей также значительно больше, чем у взрослых [Routledge Р.А., 1994]. Причем, чем моложе ребенок или чем он менее зрел, тем больше экстрацеллюлярной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных экстрацеллюлярная жидкость составляет 45%, т.е. практически половину массы тела. В течение первых 3 месяцев жизни объем внеклеточной жидкости снижается почти в 1,5 раза, затем снижение его замедляется. У взрослых количество внеклеточной жидкости составляет 20% от массы тела. Поскольку большинство лекарств распределяется во внеклеточной жидкости, относительное увеличение объема распределения оказывает существенное влияние на фармакокинетику антибиотиков и приводит к некоторому снижению концентрации препаратов. Например, пиковая концентрация аминогликозидов у недоношенных детей достигается позднее, чем у доношенных, а у доношенных новорожденных — позднее, чем у детей более старшего возраста. Выведение этих антибиотиков соответственно замедляется. Так, период полувыведения гентамицина у детей с массой при рождении ниже 1500 г составляет 11,5 ч, массой 1500-2000 г — 8 ч, более 2000 г — 4,5-5 ч [Routledge Р.А., 1994].

Фармакокинетика антибиотиков в значительной степени зависит от связывания с белками плазмы крови. Только свободная, несвязанная с белками фракция препарата обладает антимикробной активностью и способностью распределяться в тканях. Дети раннего возраста, особенно новорожденные и недоношенные, имеют низкий уровень альбумина в плазме крови. Это снижает эффективность таких антибиотиков, для которых белковое связывание служит транспортным механизмом, обеспечивающим доставку антибактериального препарата в очаг воспаления. Так, данные целого ряда исследователей свидетельствуют о низкой (не выше 50%) антибактериальной активности цефтриаксона у новорожденных детей с гнойным менингитом [Самсыгина Г.А., 1999; Ambrose P.G., Owens R.S., 2000; Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G., 1997]. К антибиотикам, активность которых практически не зависит от уровня белков плазмы, относятся некоторые цефалоспорины (цефазолин, цефамандол, цефотаксим, цефуроксим, цефтазидим), аминогликозиды, карбопенемы, уреидопенициллины, ванкомицин, хлорамфеникол. Очевидно, что их действие не будет снижено в условиях гипопротеинемии.

На процессы биотрансформации лекарственных препаратов существенное влияние оказывает активность ферментных систем организма ребенка. При этом большую роль играет активность глюкуронилтрансферазы печени, которая участвует в конъюгации ряда антибиотиков, а также уровень тубулярной экскреции конъюгатов препаратов. Известно, что эти процессы значительно снижены у детей первых месяцев жизни [Lewis D.A., Reeves D.S., 1994]. Именное недостаточной активностью глюкуронилтрансферазы печени и низким уровнем экскреции конъюгатов связано токсическое действие хлорамфеникола у новорожденных, характеризующееся прогрессирующим снижением артериального давления, коллапсом, приводящим к развитию шока (“синдром серого младенца”). Некоторые цефалоспориновые антибиотики (цефоперазон, моксалактам, цефтриаксон) в обычных терапевтических дозах способны связывать свободные рецепторы альбумина, что приводит к задержке связывания и выведения билирубина из тканей. Это может стать причиной развития желтухи и ядерной энцефалопатии в периоде новорож-денности. Этому способствуют также низкий уровень альбумина, низкая активность глюкуронилтрансферазы печени, более высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера для билирубина и высокий уровень лизиса эритроцитов.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: